關于骨質疏松定量超聲診斷技術亟待厘清、糾正的若干基.....

                                  關于骨質疏松定量超聲診斷技術亟待厘清、糾正的若干基本概念和專業術語


                                                                  牛鳳岐  張迪  朱承綱  程洋

                                                                    (中國科學院聲學研究所)

1  序言

      隨著老齡化社會的到來，骨質疏松診斷和骨折風險預報日益成為社會公眾尤其是老年人群強烈關注的問題，相關醫療器械也因此成為研發制造、臨床應用和法治監管的熱點之一，已有多種產品用于骨質臨床診斷、篩查，其中普及程度最高的，一個是雙能X射線吸收儀(dual energy X-ray absorptionmetry，DXA)，另一個是定量超聲(quantitative ultrasound，QUS)測骨儀器。前者已由世界衛生組織(WHO)專家組建議了針對絕經后女性白種人骨質疏松診斷的分界標準(criteria)，而后者由于原理更為科學，且具有價格低、輕巧便攜和無電離輻射之憂，因而逐漸從用于群體篩查發展為篩查、診斷兼做，并被認為有望替代前者。

      從上世紀80年代問世至今，骨骼QUS儀器已有30多年歷史，國內臨床所用從進口到國產也已有十幾年之久，然而由于種種原因，國內外，尤其是國內，在產品名稱、檢測參數、派生參數、聲學特性參數與骨礦密度(bone mineral density，BMD)相關性認知、性能表征與檢驗等幾乎所有方面，都存在著嚴重的誤讀，而且這些誤讀幾乎都屬于基本概念、基本原理層面，已經并將繼續妨礙其科學、健康發展，故特予指出，希望有關部門、界別和人士予以關注。

2  產品名稱

      醫療器械是直接關涉公眾身體健康和生命安全的特殊商品和用品。為確保其被準確識別和正確使用，國家《醫療器械監督管理條例》第二十六條規定：“醫療器械應當使用通用名稱”；《醫療器械通用名稱命名規則》第三條明確規定：“醫療器械通用名稱應當符合國家有關法律、法規的規定，科學、明確，與產品的真實屬性相一致。”

      對于QUS測骨儀器，美國食品與藥物管理局(FDA)醫療器械分類和命名文件21CFR-892-1180條款規定的通用名稱是“bone sonometer”，即“骨骼超聲測量儀”或“超聲測骨儀”，定義是“向人體內發射超聲能量，測量骨骼的聲學特性，以指示其健康狀況和骨折風險的儀器”。而對DXA之類產品，21CFR-892-1170條款規定的通用名稱是“bone densitometer”即“骨密度儀”，定義是“為了醫學目的，以X射線或伽馬射線透過骨及毗鄰組織，測量骨礦密度(bone mineral density，BMD)或骨礦含量的儀器”。QUS測骨儀器既不測量也不導出BMD，稱為“超聲骨密度儀”顯然有違上述規定。

3  骨質疏松、骨折及其物理實質

      1991年和1993年，為試圖廓清骨質疏松的臨床界定，由美國國家骨質疏松基金會、美國國家衛生學會、歐洲骨質疏松及骨病基金會共同發起舉辦了兩次“建立共識研討會”。1991年研討會提出，1993年研討會小作改動之后，會議一致同意的骨質疏松定義是：“以低骨(質)量(mass)和骨組織微建筑退化，從而導致骨脆性加重和易發生骨折為特征的全身性骨病?！惫钦?，即骨骼所受外力超過其抗耐強度導致局部或整體斷裂的現象。骨質疏松與骨折的關聯，在于它使骨骼強度降低，故整體上是一個材料力學或生物力學問題。

4  DXA的測量參數和WHO的骨質疏松診斷“標準”

4.1 DXA的測量參數

      “礦物”原本指“地殼中存在的自然化合物和少數自然元素”，但國外相關領域卻將骨骼中所含的低結晶度碳酸化羥基磷酸鈣稱為“骨礦”，而所稱“骨礦密度”，也不是單位體積骨骼中包含的質量，而是垂直于X射線方向上每單位面積對應的“骨礦”質量(mass)。由于制造商和一些機構、人士的誤導，“骨礦密度”又被簡化成了“骨密度(bone density)”，造成了嚴重的概念錯訛和混亂。

4.2 WHO的骨質疏松診斷“標準”

      1994年，WHO邀請骨質疏松領域16位國際著名專家組成的“研究小組”推薦了一個基于指定水平BMD，專門針對絕經后女性白種人的骨質疏松診斷劃界標準(criteria)。具體做法是：采集年輕(20歲至39歲)、健康女性白種人的BMD數據，經統計處理獲得其平均值和標準偏差(SD)，存入數據庫；在臨床診斷中，首先以患者的檢測結果減去庫存平均值，然后以差值除以SD值，所得之商稱為T指數，

      依據具體患者的T指數，將其骨骼健康狀況按表1所列分類：



                                                       表1 WHO的女性白種人骨質疏松診斷分界標準

                                               診斷分類                                               診斷閾值(切割點)
                                             
                                                 正常                                                          T≥-1SD

                                         骨稀或稱低骨量                                           -1SD＞T＞-2.5SD

                                              骨質疏松                                                    -2.5SD≥T

                                    嚴重或確定的骨質疏松                                 -2.5SD≥T，并伴有脆性骨折



      WHO研究小組贊同前面所述的骨質疏松定義，但承認：他們建議的骨質疏松診斷標準并未包括對骨骼微細建筑退化因素的影響。如前所述，骨質疏松之所以導致骨折，是因為它使骨骼的機械強度降低。骨強度取決于骨骼質量(mass)和結構二者，但WHO的診斷標準不僅未考慮骨骼結構因素，且對組成也僅考慮了無機相，與骨質疏松定義嚴重錯位。再者，WHO研究小組建議的，只是一組按照T指數劃分骨骼健康狀況的界線、切割點(criteria)，并不是可以套用于任何種族、民族、性別人群和檢查部位的“標準(standard)”，更不是用作仲裁的“金標準(gold standard)”。2008年，在進一步研究和爭論之后，WHO公布了修訂后的低骨量描述用語和骨質疏松評估辦法，其中除BMD之外還要配以選定的骨折風險因子及身高、體重等，但與骨質疏松定義錯位的原理性缺陷依然存在。

5 QUS的測量參數、派生參數及與BMD相關性

      現今流行的QUS儀器按照測量部位和骨骼特點分為兩種。一種是以足跟為耦合部位，以典型松質骨——跟骨為測量對象的機型，可簡稱為“松質骨機”，并有濕式(水耦合)和干式(耦合墊＋耦合劑耦合)之分，以干式居多。另一種是以前臂、小腿為耦合部位，以典型皮質骨——橈骨、脛骨為測量對象的機型，可簡稱為“皮質骨機”。其中，松質骨機有的只測聲速(speed of sound，SOS)，有的只測寬帶超聲衰減(broadband ultrasound attenuation，BUA)，有的二者都測；皮質骨機只測聲速。

5.1關于聲速

5.1.1相速和群速

      由于媒質特性和測量所用超聲波型的不同，所測聲速有相速和群速之分。相速即波形上某指定相位點傳播的速度，群速即脈沖包絡峰值傳播的速度。以散射衰減為主者，聲速隨超聲波頻率的升高而降低，稱為負頻散媒質；以吸收衰減為主者，聲速隨頻率升高而升高，稱為正頻散媒質。非頻散媒質沒有相速、群速之分。骨是典型的負頻散媒質，松質骨機又大多采用尖脈沖超聲信號，故所測聲速大多是群速。

5.1.2松質骨機的聲速測量

      松質骨機設計、制造的目的，原本是為測量跟骨聲速。但足跟是由跟骨及其外包軟組織構成的，由于現行產品大多不具備軟組織修正功能，故實際給出的并不是跟骨聲速，而是足跟總厚度除以超聲波傳播時間的商值。松質骨機通常采用中心頻率為數百kHz的寬帶脈沖信號。在頻帶的高端，測得的當是縱波波度；在頻帶的低端，則可能因跟骨橫向尺寸小于10個波長而進入向拉伸波波速轉變的幾何頻散區。再者，“濕式”機型計算聲速時假定足跟厚度為常數，也有違科學合理性。

5.1.3皮質骨機的聲速測量

      皮質骨機一律采用發射、接收換能器裝入同一外殼的“一體式探頭”。發射聲束斜向進入長骨外覆軟組織，然后進入長骨皮質層，由于臨界角原理變為沿長骨軸向傳播，然后由與發射換能器斜向對稱安裝的接收換能器接收。該方法采用的計時標記有閾值、最大值、過零點三種。研究表明，當皮質層厚度大于測量頻率(通常為1.25MHz)下的1個波長時，得到的是長骨軸向的縱波聲速，但具體數值必然因計時標記而不同，是不同于經典聲學概念的。

5.2關于BUA

5.2.1 BUA概念的原形和失誤

      利用跟骨的聲衰減參數評估骨質疏松，是上世紀80年代由英國Hull大學C.Langton提出的，在其國內被評為“英國大學做出的改變世界的100項發現和發展之一”。其立論的基本依據是：研究發現，在200kHz至600kHz頻段，跟骨聲衰減系數與頻率成近似直線正比關系(approximately linearly proportional to frequency)，該直線的斜率稱為聲衰減系數斜率，單位為dB/(cm·MHz)。然而，Langton著述中一再列出的，由整個足跟的水中插入損失計算跟骨聲衰減系數斜率的公式，包含有原則性錯訛：在忽略水-軟組織界面的反射損失和軟組織中聲衰減的前提下，本應在插入損失減去軟組織與跟骨界面的反射損失之后，以差值除以跟骨厚度，卻被寫成了先除后減，且遺錯至今。

5.2.2產業-醫學界所作的簡化改造

      Langton的研究結果很快被醫療器械制造商、臨床醫生接受和采用，但被做了重要改動：不再將跟骨的聲衰減量除以厚度，于是“聲衰減系數斜率”變成了“聲衰減斜率”，單位為dB/MHz，并被改稱為屬于行業術語的“寬帶超聲衰減(BUA)”，而BUA除以跟骨厚度所得結果稱為“歸一化BUA(normalized BUA，nBUA)”，實質是回到聲衰減系數斜率。

5.2.3現行產品和臨床實踐中的概念誤讀

      按照對臨床測量實踐的嚴格論述，足跟的水中插入損失是由4部分構成的，即水與軟組織之間兩個界面的反射損失、軟組織與跟骨之間兩個界面的反射損失、兩層軟組織中的聲衰減和跟骨中的聲衰減。即使按照Langton的簡化處理方案，忽略水與軟組織界面的反射損失和軟組織中的聲衰減，但軟組織與跟骨界面的反射損失是不應忽略的。然而，在幾乎所有現行產品中，幾乎都不作此修正。因此，當今所稱的跟骨“BUA”，無論是干式還是濕式機型，實際上都是將以水為參考媒質的整個足跟的插入損失與頻率關系數據回歸求得，并非嚴格意義上的衰減參數。

      文獻調研還發現，在由實測數據求取BUA的過程中，還有兩項普遍存在的錯訛：一是違背Langton的原始定義，將衰減(實為插入損失)與頻率之間過直角坐標系原點的直線擬合(零截距)改成了最小二乘法擬合(非零截距)；二是在缺乏足夠證據的情況下，將頻率范圍上限由600kHz擴展至1MHz甚至更高。



5.3 QUS儀器的派生參數及聲學量與BMD的相關性

5.3.1媒質聲學特性與力學特性參數之間關系的經典理論

      如前所述，骨折是一個典型的材料力學問題。描述材料力學特性的最重要參數是彈性模量和機械強度。機械強度測量是破壞性過程，不可能在人體上實施。彈性模量的測量，在缺乏平整界面和硬軟組織混雜的人體上也難以進行。然而幸運的是，依據經典力學和經典聲學理論，彈性模量等于媒質質量密度與聲速平方的乘積。在考慮和測量骨骼聲衰減參數的情況下，聲速和模量都變成復數。如此，即使在骨骼質量密度尚無法測量和估算的目前條件下，只要測得了某一頻率為時的相速和衰減系數，即可利用復數聲速或其平方的模(絕對值)建立數據庫和施行骨質疏松的臨床診斷。在采用寬帶超聲脈沖的條件下，由此獲得的將是跟骨復數聲速或其平方的模隨頻率變化的譜。由于不再采用BUA，聲衰減參數隨頻率變化的規律是否直線已無關緊要。

      Langton早就意識到了聲學量與力學量的關聯，1997年發表的文章中還給出了聲速與密度、彈性模量之間的關系式，但同時又稱“與聲速相反，松質骨的超聲衰減與力學特性之間尚未建立起理論關系”，則是一個嚴重的誤解。事實上，早在Langton該文發表之前30多年，聯系復數聲速和復數模量的關系式就已經出現在權威著述中。

5.3.2骨骼聲速、衰減參數與BMD的相關性

      Langton早在1997年的述評中就明確指出：“雖然骨質疏松是由復雜的、至今不完全明了的一系列生理和生物化學過程導致的，但臨床表現(骨折和形變)則是純力學的”，“當今普遍一致的認識是，超聲和DXA測量的是骨骼的不同方面，不要指望二者之間高度相關，簡單的線性回歸不是將兩種模式聯系起來的合適辦法，對于有人由BUA預報BMD的做法未獲成功不必驚奇。”美國骨質疏松學會2001年發布的“定量超聲用于骨質疏松處置的立場聲明”中，“關鍵建議”第一條明白宣告：“定量超聲(QUS)不直接測量骨礦含量或密度，不能用于診斷當今依照骨礦含量(BMC)或骨礦密度(BMD)界定的骨質疏松癥”。美國FDA關于骨骼超聲測量儀的定義中，明確告知是將聲學特性參數直接用于標示骨骼健康狀況和骨折風險，絲毫沒有再“繞道”BMD的意思。因此，國內外當今常見的，在QUS儀器測得聲速、衰減參數之后，還要與DXA所測BMD相關、靠攏，依據相關系數高低予以評價，確認其可信度的思路、做法都是有悖邏輯的。

5.3.3松質骨機現行產品的派生參數

      如前所述，DXA是以臨床測得的患者BMD直接與庫存數據比較得出診斷結論。依此為參考，只測聲速或只測BUA的QUS產品，均以所測參數建庫和進行臨床診斷；但對聲速、BUA均測的機型，由于不了解媒質聲學量與力學量關系的經典理論，Jaworski和Sundberg等將SOS和BUA線性相加形成的所謂“勁度指數”SI，Magkos等如此得到的所謂“定量超聲指數”QUI，既不是聲學、力學學科中固有的，也不是依據科學概念、基本邏輯的數學推演導出的，而只是連量綱都不顧，沒有任何物理意義的簡單拼湊。

      更為重要的是，從根本上說，既然骨質疏松和骨折屬于力學問題，將所測聲速、衰減參數直接用于骨健康狀況評價和骨折預報同樣是不恰當的。其原因，一方面是兩個參數如何整合，另一方面是聲學量雖與力學量相關，但并不等于力學量。

6 產品性能表征與質量保證檢測

      QUS儀器屬于超聲診斷設備，應該制定相應的產品標準。其中，安全性方面已經有通用和專用安全標準，性能要求方面，美國FDA制定的《Ⅱ類產品特殊管控指導文件：骨超聲測量儀—針對產業界和FDA工作人員的導則(Class II special controls guidance document：bone sonometers-guidance for industry and FDA staff)》可供參考。其中規定的性能要求，一個是準確度，另一個是以變異系數表示的精密度。產品質量檢驗和臨床使用中維護、校驗所用的物質技術手段，針對松質骨的為性能適當的聚氨酯橡膠長方塊，針對皮質骨的為有機玻璃或銅制長方條，它們雖常被稱為體模(phantom)，但因這些材料尚達不到超聲仿骨(ultrasonically bone-mimicking)水平，實際上均屬于試件(test object)。

      需要說明的是，限于這類產品的發展水平，目前只能就聲速、衰減參數測量結果的精度(復現性)作出統一規定，而準確度尚不能像二維灰階成像中的幾何尺寸、彩色血流成像中的血流速度那樣，與體模的已知量值比較，做統一的準確度要求，而只能就多個已知聲速、衰減參數量值要求其單調、線性。.