關(guān)于骨質(zhì)疏松定量超聲診斷技術(shù)亟待厘清、糾正的若干基.....

                                  關(guān)于骨質(zhì)疏松定量超聲診斷技術(shù)亟待厘清、糾正的若干基本概念和專業(yè)術(shù)語


                                                                  牛鳳岐  張迪  朱承綱  程洋

                                                                    (中國科學(xué)院聲學(xué)研究所)

1  序言

      隨著老齡化社會的到來，骨質(zhì)疏松診斷和骨折風(fēng)險預(yù)報日益成為社會公眾尤其是老年人群強(qiáng)烈關(guān)注的問題，相關(guān)醫(yī)療器械也因此成為研發(fā)制造、臨床應(yīng)用和法治監(jiān)管的熱點(diǎn)之一，已有多種產(chǎn)品用于骨質(zhì)臨床診斷、篩查，其中普及程度最高的，一個是雙能X射線吸收儀(dual energy X-ray absorptionmetry，DXA)，另一個是定量超聲(quantitative ultrasound，QUS)測骨儀器。前者已由世界衛(wèi)生組織(WHO)專家組建議了針對絕經(jīng)后女性白種人骨質(zhì)疏松診斷的分界標(biāo)準(zhǔn)(criteria)，而后者由于原理更為科學(xué)，且具有價格低、輕巧便攜和無電離輻射之憂，因而逐漸從用于群體篩查發(fā)展為篩查、診斷兼做，并被認(rèn)為有望替代前者。

      從上世紀(jì)80年代問世至今，骨骼QUS儀器已有30多年歷史，國內(nèi)臨床所用從進(jìn)口到國產(chǎn)也已有十幾年之久，然而由于種種原因，國內(nèi)外，尤其是國內(nèi)，在產(chǎn)品名稱、檢測參數(shù)、派生參數(shù)、聲學(xué)特性參數(shù)與骨礦密度(bone mineral density，BMD)相關(guān)性認(rèn)知、性能表征與檢驗(yàn)等幾乎所有方面，都存在著嚴(yán)重的誤讀，而且這些誤讀幾乎都屬于基本概念、基本原理層面，已經(jīng)并將繼續(xù)妨礙其科學(xué)、健康發(fā)展，故特予指出，希望有關(guān)部門、界別和人士予以關(guān)注。

2  產(chǎn)品名稱

      醫(yī)療器械是直接關(guān)涉公眾身體健康和生命安全的特殊商品和用品。為確保其被準(zhǔn)確識別和正確使用，國家《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》第二十六條規(guī)定：“醫(yī)療器械應(yīng)當(dāng)使用通用名稱”；《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》第三條明確規(guī)定：“醫(yī)療器械通用名稱應(yīng)當(dāng)符合國家有關(guān)法律、法規(guī)的規(guī)定，科學(xué)、明確，與產(chǎn)品的真實(shí)屬性相一致。”

      對于QUS測骨儀器，美國食品與藥物管理局(FDA)醫(yī)療器械分類和命名文件21CFR-892-1180條款規(guī)定的通用名稱是“bone sonometer”，即“骨骼超聲測量儀”或“超聲測骨儀”，定義是“向人體內(nèi)發(fā)射超聲能量，測量骨骼的聲學(xué)特性，以指示其健康狀況和骨折風(fēng)險的儀器”。而對DXA之類產(chǎn)品，21CFR-892-1170條款規(guī)定的通用名稱是“bone densitometer”即“骨密度儀”，定義是“為了醫(yī)學(xué)目的，以X射線或伽馬射線透過骨及毗鄰組織，測量骨礦密度(bone mineral density，BMD)或骨礦含量的儀器”。QUS測骨儀器既不測量也不導(dǎo)出BMD，稱為“超聲骨密度儀”顯然有違上述規(guī)定。

3  骨質(zhì)疏松、骨折及其物理實(shí)質(zhì)

      1991年和1993年，為試圖廓清骨質(zhì)疏松的臨床界定，由美國國家骨質(zhì)疏松基金會、美國國家衛(wèi)生學(xué)會、歐洲骨質(zhì)疏松及骨病基金會共同發(fā)起舉辦了兩次“建立共識研討會”。1991年研討會提出，1993年研討會小作改動之后，會議一致同意的骨質(zhì)疏松定義是：“以低骨(質(zhì))量(mass)和骨組織微建筑退化，從而導(dǎo)致骨脆性加重和易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。”骨折，即骨骼所受外力超過其抗耐強(qiáng)度導(dǎo)致局部或整體斷裂的現(xiàn)象。骨質(zhì)疏松與骨折的關(guān)聯(lián)，在于它使骨骼強(qiáng)度降低，故整體上是一個材料力學(xué)或生物力學(xué)問題。

4  DXA的測量參數(shù)和WHO的骨質(zhì)疏松診斷“標(biāo)準(zhǔn)”

4.1 DXA的測量參數(shù)

      “礦物”原本指“地殼中存在的自然化合物和少數(shù)自然元素”，但國外相關(guān)領(lǐng)域卻將骨骼中所含的低結(jié)晶度碳酸化羥基磷酸鈣稱為“骨礦”，而所稱“骨礦密度”，也不是單位體積骨骼中包含的質(zhì)量，而是垂直于X射線方向上每單位面積對應(yīng)的“骨礦”質(zhì)量(mass)。由于制造商和一些機(jī)構(gòu)、人士的誤導(dǎo)，“骨礦密度”又被簡化成了“骨密度(bone density)”，造成了嚴(yán)重的概念錯訛和混亂。

4.2 WHO的骨質(zhì)疏松診斷“標(biāo)準(zhǔn)”

      1994年，WHO邀請骨質(zhì)疏松領(lǐng)域16位國際著名專家組成的“研究小組”推薦了一個基于指定水平BMD，專門針對絕經(jīng)后女性白種人的骨質(zhì)疏松診斷劃界標(biāo)準(zhǔn)(criteria)。具體做法是：采集年輕(20歲至39歲)、健康女性白種人的BMD數(shù)據(jù)，經(jīng)統(tǒng)計處理獲得其平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)，存入數(shù)據(jù)庫；在臨床診斷中，首先以患者的檢測結(jié)果減去庫存平均值，然后以差值除以SD值，所得之商稱為T指數(shù)，

      依據(jù)具體患者的T指數(shù)，將其骨骼健康狀況按表1所列分類：



                                                       表1 WHO的女性白種人骨質(zhì)疏松診斷分界標(biāo)準(zhǔn)

                                               診斷分類                                               診斷閾值(切割點(diǎn))
                                             
                                                 正常                                                          T≥-1SD

                                         骨稀或稱低骨量                                           -1SD＞T＞-2.5SD

                                              骨質(zhì)疏松                                                    -2.5SD≥T

                                    嚴(yán)重或確定的骨質(zhì)疏松                                 -2.5SD≥T，并伴有脆性骨折



      WHO研究小組贊同前面所述的骨質(zhì)疏松定義，但承認(rèn)：他們建議的骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)并未包括對骨骼微細(xì)建筑退化因素的影響。如前所述，骨質(zhì)疏松之所以導(dǎo)致骨折，是因?yàn)樗构趋赖臋C(jī)械強(qiáng)度降低。骨強(qiáng)度取決于骨骼質(zhì)量(mass)和結(jié)構(gòu)二者，但WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)不僅未考慮骨骼結(jié)構(gòu)因素，且對組成也僅考慮了無機(jī)相，與骨質(zhì)疏松定義嚴(yán)重錯位。再者，WHO研究小組建議的，只是一組按照T指數(shù)劃分骨骼健康狀況的界線、切割點(diǎn)(criteria)，并不是可以套用于任何種族、民族、性別人群和檢查部位的“標(biāo)準(zhǔn)(standard)”，更不是用作仲裁的“金標(biāo)準(zhǔn)(gold standard)”。2008年，在進(jìn)一步研究和爭論之后，WHO公布了修訂后的低骨量描述用語和骨質(zhì)疏松評估辦法，其中除BMD之外還要配以選定的骨折風(fēng)險因子及身高、體重等，但與骨質(zhì)疏松定義錯位的原理性缺陷依然存在。

5 QUS的測量參數(shù)、派生參數(shù)及與BMD相關(guān)性

      現(xiàn)今流行的QUS儀器按照測量部位和骨骼特點(diǎn)分為兩種。一種是以足跟為耦合部位，以典型松質(zhì)骨——跟骨為測量對象的機(jī)型，可簡稱為“松質(zhì)骨機(jī)”，并有濕式(水耦合)和干式(耦合墊＋耦合劑耦合)之分，以干式居多。另一種是以前臂、小腿為耦合部位，以典型皮質(zhì)骨——橈骨、脛骨為測量對象的機(jī)型，可簡稱為“皮質(zhì)骨機(jī)”。其中，松質(zhì)骨機(jī)有的只測聲速(speed of sound，SOS)，有的只測寬帶超聲衰減(broadband ultrasound attenuation，BUA)，有的二者都測；皮質(zhì)骨機(jī)只測聲速。

5.1關(guān)于聲速

5.1.1相速和群速

      由于媒質(zhì)特性和測量所用超聲波型的不同，所測聲速有相速和群速之分。相速即波形上某指定相位點(diǎn)傳播的速度，群速即脈沖包絡(luò)峰值傳播的速度。以散射衰減為主者，聲速隨超聲波頻率的升高而降低，稱為負(fù)頻散媒質(zhì)；以吸收衰減為主者，聲速隨頻率升高而升高，稱為正頻散媒質(zhì)。非頻散媒質(zhì)沒有相速、群速之分。骨是典型的負(fù)頻散媒質(zhì)，松質(zhì)骨機(jī)又大多采用尖脈沖超聲信號，故所測聲速大多是群速。

5.1.2松質(zhì)骨機(jī)的聲速測量

      松質(zhì)骨機(jī)設(shè)計、制造的目的，原本是為測量跟骨聲速。但足跟是由跟骨及其外包軟組織構(gòu)成的，由于現(xiàn)行產(chǎn)品大多不具備軟組織修正功能，故實(shí)際給出的并不是跟骨聲速，而是足跟總厚度除以超聲波傳播時間的商值。松質(zhì)骨機(jī)通常采用中心頻率為數(shù)百kHz的寬帶脈沖信號。在頻帶的高端，測得的當(dāng)是縱波波度；在頻帶的低端，則可能因跟骨橫向尺寸小于10個波長而進(jìn)入向拉伸波波速轉(zhuǎn)變的幾何頻散區(qū)。再者，“濕式”機(jī)型計算聲速時假定足跟厚度為常數(shù)，也有違科學(xué)合理性。

5.1.3皮質(zhì)骨機(jī)的聲速測量

      皮質(zhì)骨機(jī)一律采用發(fā)射、接收換能器裝入同一外殼的“一體式探頭”。發(fā)射聲束斜向進(jìn)入長骨外覆軟組織，然后進(jìn)入長骨皮質(zhì)層，由于臨界角原理變?yōu)檠亻L骨軸向傳播，然后由與發(fā)射換能器斜向?qū)ΨQ安裝的接收換能器接收。該方法采用的計時標(biāo)記有閾值、最大值、過零點(diǎn)三種。研究表明，當(dāng)皮質(zhì)層厚度大于測量頻率(通常為1.25MHz)下的1個波長時，得到的是長骨軸向的縱波聲速，但具體數(shù)值必然因計時標(biāo)記而不同，是不同于經(jīng)典聲學(xué)概念的。

5.2關(guān)于BUA

5.2.1 BUA概念的原形和失誤

      利用跟骨的聲衰減參數(shù)評估骨質(zhì)疏松，是上世紀(jì)80年代由英國Hull大學(xué)C.Langton提出的，在其國內(nèi)被評為“英國大學(xué)做出的改變世界的100項(xiàng)發(fā)現(xiàn)和發(fā)展之一”。其立論的基本依據(jù)是：研究發(fā)現(xiàn)，在200kHz至600kHz頻段，跟骨聲衰減系數(shù)與頻率成近似直線正比關(guān)系(approximately linearly proportional to frequency)，該直線的斜率稱為聲衰減系數(shù)斜率，單位為dB/(cm·MHz)。然而，Langton著述中一再列出的，由整個足跟的水中插入損失計算跟骨聲衰減系數(shù)斜率的公式，包含有原則性錯訛：在忽略水-軟組織界面的反射損失和軟組織中聲衰減的前提下，本應(yīng)在插入損失減去軟組織與跟骨界面的反射損失之后，以差值除以跟骨厚度，卻被寫成了先除后減，且遺錯至今。

5.2.2產(chǎn)業(yè)-醫(yī)學(xué)界所作的簡化改造

      Langton的研究結(jié)果很快被醫(yī)療器械制造商、臨床醫(yī)生接受和采用，但被做了重要改動：不再將跟骨的聲衰減量除以厚度，于是“聲衰減系數(shù)斜率”變成了“聲衰減斜率”，單位為dB/MHz，并被改稱為屬于行業(yè)術(shù)語的“寬帶超聲衰減(BUA)”，而BUA除以跟骨厚度所得結(jié)果稱為“歸一化BUA(normalized BUA，nBUA)”，實(shí)質(zhì)是回到聲衰減系數(shù)斜率。

5.2.3現(xiàn)行產(chǎn)品和臨床實(shí)踐中的概念誤讀

      按照對臨床測量實(shí)踐的嚴(yán)格論述，足跟的水中插入損失是由4部分構(gòu)成的，即水與軟組織之間兩個界面的反射損失、軟組織與跟骨之間兩個界面的反射損失、兩層軟組織中的聲衰減和跟骨中的聲衰減。即使按照Langton的簡化處理方案，忽略水與軟組織界面的反射損失和軟組織中的聲衰減，但軟組織與跟骨界面的反射損失是不應(yīng)忽略的。然而，在幾乎所有現(xiàn)行產(chǎn)品中，幾乎都不作此修正。因此，當(dāng)今所稱的跟骨“BUA”，無論是干式還是濕式機(jī)型，實(shí)際上都是將以水為參考媒質(zhì)的整個足跟的插入損失與頻率關(guān)系數(shù)據(jù)回歸求得，并非嚴(yán)格意義上的衰減參數(shù)。

      文獻(xiàn)調(diào)研還發(fā)現(xiàn)，在由實(shí)測數(shù)據(jù)求取BUA的過程中，還有兩項(xiàng)普遍存在的錯訛：一是違背Langton的原始定義，將衰減(實(shí)為插入損失)與頻率之間過直角坐標(biāo)系原點(diǎn)的直線擬合(零截距)改成了最小二乘法擬合(非零截距)；二是在缺乏足夠證據(jù)的情況下，將頻率范圍上限由600kHz擴(kuò)展至1MHz甚至更高。



5.3 QUS儀器的派生參數(shù)及聲學(xué)量與BMD的相關(guān)性

5.3.1媒質(zhì)聲學(xué)特性與力學(xué)特性參數(shù)之間關(guān)系的經(jīng)典理論

      如前所述，骨折是一個典型的材料力學(xué)問題。描述材料力學(xué)特性的最重要參數(shù)是彈性模量和機(jī)械強(qiáng)度。機(jī)械強(qiáng)度測量是破壞性過程，不可能在人體上實(shí)施。彈性模量的測量，在缺乏平整界面和硬軟組織混雜的人體上也難以進(jìn)行。然而幸運(yùn)的是，依據(jù)經(jīng)典力學(xué)和經(jīng)典聲學(xué)理論，彈性模量等于媒質(zhì)質(zhì)量密度與聲速平方的乘積。在考慮和測量骨骼聲衰減參數(shù)的情況下，聲速和模量都變成復(fù)數(shù)。如此，即使在骨骼質(zhì)量密度尚無法測量和估算的目前條件下，只要測得了某一頻率為時的相速和衰減系數(shù)，即可利用復(fù)數(shù)聲速或其平方的模(絕對值)建立數(shù)據(jù)庫和施行骨質(zhì)疏松的臨床診斷。在采用寬帶超聲脈沖的條件下，由此獲得的將是跟骨復(fù)數(shù)聲速或其平方的模隨頻率變化的譜。由于不再采用BUA，聲衰減參數(shù)隨頻率變化的規(guī)律是否直線已無關(guān)緊要。

      Langton早就意識到了聲學(xué)量與力學(xué)量的關(guān)聯(lián)，1997年發(fā)表的文章中還給出了聲速與密度、彈性模量之間的關(guān)系式，但同時又稱“與聲速相反，松質(zhì)骨的超聲衰減與力學(xué)特性之間尚未建立起理論關(guān)系”，則是一個嚴(yán)重的誤解。事實(shí)上，早在Langton該文發(fā)表之前30多年，聯(lián)系復(fù)數(shù)聲速和復(fù)數(shù)模量的關(guān)系式就已經(jīng)出現(xiàn)在權(quán)威著述中。

5.3.2骨骼聲速、衰減參數(shù)與BMD的相關(guān)性

      Langton早在1997年的述評中就明確指出：“雖然骨質(zhì)疏松是由復(fù)雜的、至今不完全明了的一系列生理和生物化學(xué)過程導(dǎo)致的，但臨床表現(xiàn)(骨折和形變)則是純力學(xué)的”，“當(dāng)今普遍一致的認(rèn)識是，超聲和DXA測量的是骨骼的不同方面，不要指望二者之間高度相關(guān)，簡單的線性回歸不是將兩種模式聯(lián)系起來的合適辦法，對于有人由BUA預(yù)報BMD的做法未獲成功不必驚奇。”美國骨質(zhì)疏松學(xué)會2001年發(fā)布的“定量超聲用于骨質(zhì)疏松處置的立場聲明”中，“關(guān)鍵建議”第一條明白宣告：“定量超聲(QUS)不直接測量骨礦含量或密度，不能用于診斷當(dāng)今依照骨礦含量(BMC)或骨礦密度(BMD)界定的骨質(zhì)疏松癥”。美國FDA關(guān)于骨骼超聲測量儀的定義中，明確告知是將聲學(xué)特性參數(shù)直接用于標(biāo)示骨骼健康狀況和骨折風(fēng)險，絲毫沒有再“繞道”BMD的意思。因此，國內(nèi)外當(dāng)今常見的，在QUS儀器測得聲速、衰減參數(shù)之后，還要與DXA所測BMD相關(guān)、靠攏，依據(jù)相關(guān)系數(shù)高低予以評價，確認(rèn)其可信度的思路、做法都是有悖邏輯的。

5.3.3松質(zhì)骨機(jī)現(xiàn)行產(chǎn)品的派生參數(shù)

      如前所述，DXA是以臨床測得的患者BMD直接與庫存數(shù)據(jù)比較得出診斷結(jié)論。依此為參考，只測聲速或只測BUA的QUS產(chǎn)品，均以所測參數(shù)建庫和進(jìn)行臨床診斷；但對聲速、BUA均測的機(jī)型，由于不了解媒質(zhì)聲學(xué)量與力學(xué)量關(guān)系的經(jīng)典理論，Jaworski和Sundberg等將SOS和BUA線性相加形成的所謂“勁度指數(shù)”SI，Magkos等如此得到的所謂“定量超聲指數(shù)”QUI，既不是聲學(xué)、力學(xué)學(xué)科中固有的，也不是依據(jù)科學(xué)概念、基本邏輯的數(shù)學(xué)推演導(dǎo)出的，而只是連量綱都不顧，沒有任何物理意義的簡單拼湊。

      更為重要的是，從根本上說，既然骨質(zhì)疏松和骨折屬于力學(xué)問題，將所測聲速、衰減參數(shù)直接用于骨健康狀況評價和骨折預(yù)報同樣是不恰當(dāng)?shù)摹Ｆ湓颍环矫媸莾蓚€參數(shù)如何整合，另一方面是聲學(xué)量雖與力學(xué)量相關(guān)，但并不等于力學(xué)量。

6 產(chǎn)品性能表征與質(zhì)量保證檢測

      QUS儀器屬于超聲診斷設(shè)備，應(yīng)該制定相應(yīng)的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)。其中，安全性方面已經(jīng)有通用和專用安全標(biāo)準(zhǔn)，性能要求方面，美國FDA制定的《Ⅱ類產(chǎn)品特殊管控指導(dǎo)文件：骨超聲測量儀—針對產(chǎn)業(yè)界和FDA工作人員的導(dǎo)則(Class II special controls guidance document：bone sonometers-guidance for industry and FDA staff)》可供參考。其中規(guī)定的性能要求，一個是準(zhǔn)確度，另一個是以變異系數(shù)表示的精密度。產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)和臨床使用中維護(hù)、校驗(yàn)所用的物質(zhì)技術(shù)手段，針對松質(zhì)骨的為性能適當(dāng)?shù)木郯滨ハ鹉z長方塊，針對皮質(zhì)骨的為有機(jī)玻璃或銅制長方條，它們雖常被稱為體模(phantom)，但因這些材料尚達(dá)不到超聲仿骨(ultrasonically bone-mimicking)水平，實(shí)際上均屬于試件(test object)。

      需要說明的是，限于這類產(chǎn)品的發(fā)展水平，目前只能就聲速、衰減參數(shù)測量結(jié)果的精度(復(fù)現(xiàn)性)作出統(tǒng)一規(guī)定，而準(zhǔn)確度尚不能像二維灰階成像中的幾何尺寸、彩色血流成像中的血流速度那樣，與體模的已知量值比較，做統(tǒng)一的準(zhǔn)確度要求，而只能就多個已知聲速、衰減參數(shù)量值要求其單調(diào)、線性。.