美通過大規模計算尋找抗流感新藥

流感病毒是一個難對付的目標，它能不斷變異以逃避免疫系統和抗病毒藥物的攻擊。不過，在近日于圣地亞哥舉行的美國細胞生物學協會年會上，科學家們宣布了一個抗擊諸如甲型H1N1流感和H5N1型禽流感等流感的新方法。
　　
    這種方法主要是利用大規模的計算能力來模擬以前從未見過的一種病毒的構象。使用該種方法，加州大學的研究人員不僅發現了一種新的流感藥物分子靶標，還發現了只對靶標進行精確攻擊的藥物，這些藥物均已通過了美國食品和藥物管理局的審查。
　　這個新的靶標是一種被稱為神經氨酸苷酶的單一大型蛋白。這種蛋白是存在于流感病毒表面的兩個主要蛋白之一，可允許新復制的病毒被釋放入它們的宿主中。因為大多數流行的感冒病毒共享有相同的神經氨酸酶亞型（N1），所以該蛋白是一個理想的藥物靶標。
　　與大多數的分子成像或模型相比，新方法可對一種狀態下的病毒蛋白分子建模，從而使科學家們更好地理解蛋白的行為，甚至揭示出罕見的病毒構象。
　　生物化學家安德魯·麥卡蒙及其同事利用一個復雜的計算機程序，對H1N1流感病毒的易變神經氨酸酶蛋白的所有可能構象進行了模擬。研究人員將27個神經氨酸酶構象進行排列后，發現它們都具有一個保持不變的結合點，這個點就可作為一個主要的抑制劑目標。隨后，研究人員對已經獲得FDA批準的藥物庫進行了檢視，將這些藥物分子模型分解成小片段后，研究人員啟動一個巨型搜索算法以找到那些與神經氨酸酶結合位點具有最佳親和力的分子。
　　研究人員發現，有15種化合物在對抗H1N1流感病毒時要比現已批準的抗病毒藥物具有更高的結合親和力。基于所有這15種化合物都具有一個單一的亞結構，研究人員開始在化學和藥物公司正在生產的化合物中尋找含有這些亞結構的分子。目前，他們已找到6種這樣的化合物，并在澳大利亞的實驗室中對其進行對抗H1N1流感病毒的測試。
　　已知可對抗病毒藥物產生抗性的流感病毒變異似乎發生在一個與研究人員所發現的完全不同的結合位點。這種區別十分重要，特別是在甲型H1N1流感病毒對達菲產生抗藥性案例不斷增加的情形下。如果研究人員發現的6種分子中的任何一種被證明是成功的，由此產生的藥物就能提供一個第二線的攻擊以在現有抗病毒藥物失效時使用。
　　加州大學圣迭戈分校超級計算中心的生物信息學家威爾弗雷德·李表示，該項技術在藥物發現領域的使用尚不普及，因為其需要耗費巨量的計算時間，而且還相當昂貴。不過，該項研究對建設更好的計算機基礎設施真正提出了迫切需求，這樣就能以這種方式對更多的蛋白質開展研究。另外，該項研究也能用于開發新的更有效的抑制劑。